9.2.2. Гипертермия как универсальный радиосенсибилизатор

9.2.2. Гипертермия как универсальный радиосенсибилизатор

Гепертермия заключается в нагреве опухоли в процессе облучения до температуры 42оС и даже выше, поскольку существует определенная зависимость между температурой нагрева опухоли и ее реакцией на лучевое воздействие. Метод перспективен в лучевом или химиолучевом лечении больных с местно-распространенными опухолями различных локализации (рак молочной железы, рак предстательной железы, рак поджелудочной железы, саркома и др.). Так, в случае рака поджелудочной железы частота полной и частичной регрессии опухоли при температуре 42оС и выше составила 60%, а при температуре ниже 42оС — 22%. Основными факторами, определяющими эффективность гипертермической лучевой терапии, является температура в опухоли, объем и глубина залегания последней.

9.2.3 Химическая радиосенсибилизация злокачественных опухолей

Ионизирующее излучение, химические соединения и другие факторы внешней среды приводят к мобилизации всех ресурсов клетки, к инициации целой цепи процессов, происходящих на разных уровнях клеточной организации. Отдельные звенья этой цепи, реализующиеся на молекулярном уровне, хорошо изучены, как, например, некоторые типы повреждения ДНК и отдельные этапы ее репарации. Однако не исследована связь событий, происходящих на молекулярном уровне с гибелью клетки и роль в гибели клетки каждого отдельного звена. Не ясно, что нужно в клетке изменить, на какие структуры и процессы подействовать, чтобы добиться изменения эффекта в необходимом направлении. Ситуация осложняется при переходе к популяциям клеток в опухолях. Помимо клеточных факторов, в этом случае необходимо учитывать наличие системы, которая может реагировать как единое целое, и в то же время характеризоваться высокой степенью гетерогенности. Опухолям присущи определенные закономерности роста и развития, причем сами закономерности или их кинетические параметры варьируют. Для опухолей также важно выяснить, на какие процессы или структуры в клетках или на какие субпопуляции клеток опухолей и как нужно воздействовать, чтобы можно было управлять их реакцией.

Для модификации лучевой реакции клеток и опухолей используют химические соединения, отличающиеся по структуре и механизму действия, исходя из следующих предпосылок: свободно-радикальные процессы играют большую роль в лучевом поражении, и изменение их активности должно сопровождаться изменением реакции клеток; ингибиторы синтеза ДНК модифицируют реакцию клеток на облучение, что связано с подавлением синтеза ДНК; определенные нарушения структуры ДНК могут сопровождаться увеличением гибели клеток.

Известно, что

  1. химические соединения разных классов, увеличивающие радиационное повреждение ДНК, приводят к повышению эффективности радиотерапии опухолей;
  2. для направленного изменения реакции клеток необходимо учитывать временные параметры действия химиотерапевтических препаратов. Одно и то же химическое соединение в зависимости от времени контакта с клетками при использовании в одной и той же концентрации может вызывать уменьшение и увеличение степени лучевой реакции клеток. Для направленного изменения реакции опухолей необходимо строгое соблюдение соотношения доз облучения, доз препарата, временных параметров действия препарата;
  3. имеются индивидуальные различия в реакции опухолей одного гистогенеза и размера у разных животных на облучение и воздействие химических соединений. Эти различия могут быть обусловлены колебаниями доли непролиферирующих клеток в отдельных опухолях.
  4. непролиферирующие и покоящиеся клетки опухолей менее чувствительны к сенсибилизирующему воздействию химических соединений, чем пролиферирующие. Покоящиеся клетки могут выживать после облучения и становиться источником рецидивов.

Многие способы повышения радиочувствительности опухолей основаны на использовании кислородного эффекта. Поскольку основным свойством кислорода, позволяющим усиливать радиационное поражение, является сродство к электрону, логичен был поиск других соединений — акцепторов электронов. Этот поиск привел к обнаружению обширного класса химических соединений, обладающих способностью захватывать электрон, — электроноакцепторных соединений (ЭАС). В отличие от кислорода, ЭАС, помимо быстрого механизма сенсибилизации, способны к т.н. медленной сенсибилизации, для осуществления которой необходимо длительное время: за счет связывания сульфгидрильных групп (SН) восстановителей и избирательного действия на гипоксические клетки, независимо от облучения. Препаратами, усиливающими степень повреждения опухоли являются мизонидазол и метронидазол (МЗ).

Существенным моментом в действии ЭАС оказалась высокая степень зависимости эффекта от длительности контакта и концентрации препарата в среде. Степень сенсибилизирующего эффекта зависит от объема опухолевого поражения и возрастает по мере его увеличения. Спад интереса к ЭАС связан с их высокой токсичностью, хотя в большинстве исследований коэффициент усиления достигал 1,5.

Известно, что радиочувствительность клеток в определенной мере зависит от фазы клеточного цикла. На этом основании возникла идея синхронизации. Синхронизирующим агентом является 5-фтор-урацил. Под его воздействием клетки, находящиеся в разных фазах клеточного цикла, тормозятся перед вступлением в фазу S и вместе вступают в нее и вместе достигают фазы митоза, наиболее чувствительной к облучению. Опухолевые клетки в фазе синтеза ДНК, резистентные к облучению, проявляют чувствительность в 5-фторурацилу. Поэтому при сочетанном применении противоопухолевого лекарства и ионизирующего излучения происходит усиление повреждения опухоли.

По мере изучения препаратов платины выяснилось многообразие механизмов их действия: они не только оказывают непосредственное цитостатические влияние на опухолевую клетку, но и ингибируют репарацию сублетальных и потенциально летальных постлучевых повреждений и тем самым повышают степень резорбции опухоли, причем для этого необходимы дозы, значительно меньшие, чем терапевтические. Помимо этого производные платины снижают количество межклеточного метионина. В результате повышается связывание фтордезоксиуридина монофосфата с тимидилатсинтетазой. Нельзя не принимать в расчет и синергизма всех трех воздействий. В схему химиолучевого лечения включили в качестве лекарственного компонента оба препарата.

Несмотря на огромные объемы облучения и дополнительное введение противоопухолевых лекарств лечение в запланированном объеме перенесли более, чем 90% больных. Эффект достигнут за счет применения нетрадиционного фракционирования дозы, а также и за счет широкого спектра протекторов (лазерное воздействие, лапрот, антиоксидантный комплекс, иммунофан и т.д.). Учитывая тяжелый контингент больных, следует отметить неожиданно высокий процент непосредственного излечения, который в равной степени относится к опухолям с различным морфологическим строением.

9.2.4 Использование радиопротекторов в лучевой терапии онкологических больных

Основными требованиями к использованию радиопротекторов являются улучшение результатов лечения при сохранении функциональных способностей жизненно-важных органов и тканей.

Поиск способов расширения терапевтического интервала, т.е. различий в радиочувствительности опухоли и попадающих в зону лучевого воздействия нормальных тканей, идет в течение многих лет. Изучены множество агентов, изменяющих радиочувствительность клеток как в сторону увеличения (радиосенсибилизаторы), так и уменьшения (радиопротекторы). Однако в лучевой терапии необходимы агенты обеспечивающие избирательность действия. Поэтому практическое применение получили лишь несколько радиомодификаторов. К их числу относится использование гипоксической гипоксии, т.е. гипоксии, создаваемой при дыхании газовыми смесями, содержащими пониженное по сравнению с воздухом количество кислорода.

Предпосылкой к избирательности эффекта служит наличие в опухоли острогипоксических клеток, которые возникают вследствие характерного для опухолей кратковременного — на минуты и десятки минут — прекращения кровотока в части сосудов, вызванного повышенным давлением в растущем новообразовании. Клетки, оказавшиеся в зоне прекращения кровотока именно в момент сеанса лучевой терапии резко увеличивают радиорезистентность опухоли. Для большинства тканей защитный эффект смесей, содержащих 9-10% кислорода, даже в условиях фракционированного воздействия позволяет увеличивать разовую и курсовую дозу примерно в 1,2 раза.

Разрабан метод гипоксирадиотерапии, позволяющий подвести к опухоли при лучевом лечении дозу большую, чем при конвенциальной лучевой терапии. Хорошие результаты дает применение жесткой гипоксической газовой смеси, содержащей 9% кислорода и 91% азота (ГГС-9). Сравнение радиопротекторных свойств антиоксидантов и ГГС-9 при лучевом лечении больных раком желудка при одних и тех же условиях облучения показывает, что антиоксиданты в значительно меньшей степени защищают окружающую опухоль нормальную ткань.

Сейчас меняется взгляд на природу и механизмы радиационной гибели клеток, что связано, в первую очередь, с изучением генетических механизмов апоптотической формы клеточной гибели. Обнаружено существование в клетке своеобразной сигнальной системы, которая выявляет наличие в генетических структурах повреждений, может останавливать продвижение клеток по циклу для реализации восстановительных процессов возникших повреждений, и дает команду для запуска процессов, ведущих клетку к апоптотической гибели в случае неуспеха в реализации восстановительных процессов или при исчерпании энергетических ресурсов клетки. Работа этой сигнальной системы зависит от скоординированной деятельности группы генов, центральное место среди которых занимает ген р53. Хотя большинство типов опухолевых клеток погибает после воздействия ионизирующей радиации по механизму пролиферативной гибели, есть корреляция между индивидуальной радиочувствительностью опухолевых клеток, и показателями, характеризующими выраженность процессов, имеющих отношение к апоптозу. Индивидуальная радиочувствительность опухолевых клеток и радиочувствительность определенных форм опухолей зависят от состояния сигнальной системы клетки, принимающей решения о форме ее реакции на возникающие повреждения. Такие факторы как активность репарационных ферментов, определяющих восстановление радиационных повреждений, выраженность гипоксии, наличие эндогенных радиопротекторов и другие компоненты представляет собой отдельные элементы сложной и работающей под генетическим контролем системы. Изучение деятельности этой системы может привести к разработке новых методов управления радиочувствительностью и резистентностью злокачественных опухолей и нормальных тканей и к совершенствованию методов лучевой и комбинированной терапии онкологических больных.

При комплексном лечении больных злокачественными лимфомами используются различные варианты чередующегося химиолучевого лечения, отличающихся по объему, режиму фракционирования и суммарным дозам облучения. Хорошие результаты получены при лечении больных неходжкинской лимфомой с использованием нетрадиционного фракционирования дозы облучения. Перспективными оказались методики, сочетающие крупнопольное и бустерное облучение в сфере лечения рефрактерных форм лимфом. Важно, что при этом достигается стойкий местный контроль очагов рецидива при облучении их в интервалах между циклами полихимиотерапии в режиме ускоренного гиперфракционирования.

9.3 Интраоперационная лучевая терапия злокачественных опухолей

Новое направление в радиоонкологии базируется на использовании высоких однократных доз ионизирующего излучения во время оперативного вмешательства. Существует методика комбинированного лечения с интраоперационной лучевой терапией (ИОЛТ) больных раком желудка, ободочной и прямой кишок, молочной железы, яичников и тела матки, остеогенной саркомой. В данном варианте лучевой терапии используется широкий диапазон однократных доз от 10 — 20 до 60 Гр при облучении костного реплантанта. Предварительные результаты продемонстрировали повышение эффективности лечения при наиболее неблагоприятных, местно-распространенных формах опухолей.

9.4 Открытые источники излучения в лечении заболеваниями щитовидной железы и опорно-двигательного аппарата

Препарат 131I весьма высокой активности для полного насыщения злокачественных клеток у больных раком щитовидной железы. Продемонстрирована также высокая эффективность радиойодтерапии при лечении больных с метастазами рака в легкие, кости. Новый радиофармпрепарат самарий-153-оксабифор дает хороший терапевтический эффект при метастатических поражениях скелета.