3. Производство радиоизотопов

3. Производство радиоизотопов

Короткоживущие радионуклиды эффективно используются в препаратах с высокой удельной активностью, оказывающих малую дозовую нагрузку на органы пациента. Их производят либо на специальных генераторах, представляющих собой долгоживущий радионуклид, из которого образуется короткоживущий радионуклид – действующее начало фармпрепарата, либо на ускорителях ионов, например, циклотронах.

3.1 Изотопные генераторы

Радионуклидные генераторы предназначены для получения короткоживущих радионуклидов. Их работа основана на принципе образования дочернего короткоживущего радионуклида в результате распада долгоживущего родительского радионуклида. Так как существует различие между химическими свойствами дочернего и родительского нуклидами, то возможно их разделение в генераторной установке, и получение продукта с оптимальными характеристиками.

Важность радионуклидных генераторов состоит в том, что получение короткоживущих радионуклидов является задачей несложной и безопасной для персонала, генераторы легко транспортабельны, что дает возможность наработки изотопа непосредственно в медицинских клиниках вдали от ядерного реактора и циклотронных установок.

В качестве типичного радионуклидного генератора остановимся на конструкции генератора индия-113m.

Генератор индия-113m предназначен для получения растворов хлоридных комплексов индия-113m ([113m(H206-nCln](3-n)+, где n = 0, 1, 2, 3 в растворе 0,05н соляной кислоты), которые применяются в ядерной медицине в диагностических целях при сканировании печени, легких, кровеносных сосудов, а также при идентификации опухолевых образований. Интерес к индию-113m вызван главным образом его благоприятными ядерно-физическими свойствами (период полураспада T=99,3 мин; энергия гамма-излучения Е=392 кэВ), а также тем, что материнский изотоп олово-113 имеет период полураспада (T = 115 суток), благодаря чему генератор индия-113m можно использовать в течение длительного времени.

Получение исходного радионуклида для генератора индия-113m — олова-113, проводят в ядерном реакторе путем радиационного захвата нейтронов ядрами олова-112. В связи с малым значением сечения реакции радиационного захвата, получение препарата Sn-ПЗ высокой удельной активности возможно лишь в облучательных каналах с большой плотностью потока тепловых нейтронов. Этому требованию удовлетворяют реакторы типа СМ-3 (г.Мелекесс, НИИАР).

В качестве стартового материала используется металлическое олово, обогащенное по изотопу Sn-112 до 98,93% , навеска которого запаяна в кварцевую ампулу. Облучение производится в реакторе со значением флюенса тепловых нейтронов 4·1014 н/см2сек. Удельная активность облученного материала составляет при этом не менее 30 Ки/г.

Действие генератора индия-113m основано на цепочке радиоактивных превращений: 3. Производство радиоизотопов

Олово-113 претерпевает b-превращения (позитронный распад и К-захват) в результате которых получается дочерний метастабильный индий-113m. Период полураспада олова 113-115 дней

Индий-113m за счет изомерного перехода (Т = 99,3 мин) превращается в стабильный изотоп индия -113Iп. Изомерный переход сопровождается испусканием g-квантов с энергией 329 кэВ, а также рентгеновского излучения с энергией 24-28 кэВ и электронов конверсии с энергией 365-392 кэВ.

Таким образом, в процессе распада олова-113 в генераторе нарабатывается индий 113т. Накопление индия-113т описывается уравнением:
3. Производство радиоизотопов

Индий-113m слабо удерживается на применяемом сорбенте и может быть вымыт (элюирован) из колонки соответствующим раствором (элюентом).

В основе разделения родительского олова-113 и дочернего индия-113т лежит метод хроматографии. В качестве адсорбентов в индиевом генераторе используют различные вещества — силикагели, активированные угли, гидратированный гидроксид циркония.

На Рис. 1 изображена принципиальная схема генераторной установки.

3. Производство радиоизотоповОрганические сорбенты обладают более высокой сорбционной способностью, по сравнению с неорганическими, однако органические смолы допускают значительные проскоки радиоактивного олова вместе с нерадиоактивным в готовом 113mIn-элюате, а в неорганических сорбентах подобного не наблюдается. Кроме того, при использовании органических сорбентов для завершения процесса элюирования требуются большие объемы 0,05н НСL, что фактически снижает активность индия -113m до уровня, неподходящего для диагностического применения.

Рис. 1. Общий вид генератора индия-113m: 1. Колонка; 2. Радиационная защита; 3. Корпус генератора; 4. Линия элюента; 5. Линия элюата; 6. Пробка защитная; 7. Фильтр; 8. Фланец генератора; 9. Транспортная ручка; 10. Крышка; 11. Вкладыш предохранительный; 12. Флакон с бензиновым спиртом

Наиболее оптимальными характеристиками обладает сорбент ZrO2·nH2O. Он обладает средними сорбционными возможностями, но при этом достаточно сравнительно небольшого объема элюента для полного вымывания 113mIn, так же в продукте отсутствуют радиоактивные примеси. Кроме того, используются силикагели различного состава и структуры. Они наряду с хорошими сорбционными показателями обладают относительной дешевизной, по сравнению с гидроксидом циркония.

Для улучшения адсорбционных свойств к сорбирующему материалу добавляют соли тяжелых металлов таких, как церий, титан, марганец, хром. При прокаливании на воздухе соли этих металлов образуют оксиды типа МеО2. Эти соединения улучшают значения поверхностного потенциала сорбирующего материала и его структуру, что приводит к повышению сорбционной способности сорбента. Для генераторов индия наиболее оптимальными свойствами (в качестве модифицирующего материала) обладает церий.

3. Производство радиоизотоповДля контроля качества элюатов из радиоизотопных генераторов используют такие методы анализа, как радионуклидный, физико-химический, атомно-эмиссионный (спектральный), биологический (включая контроль стерильности).

Рис.2 Аппаратура для производства фармацевтических радионуклидов на циклотроне, состоящая из трех блоков: циклотрона, биологического синтезатора, в котором радиоизотопы присоединяются к биологическим молекулам и компьютера, управляющего всеми процессами.

3.2 Циклотрон

Циклотрон состоит из двух полых полукруглых металлических электродов (называемых дуантами), которые расположены между полюсами большого электромагнита (не показан на рисунке). Дуанты разделены между собой узким зазором. Вблизи от центра дуантов располагается источник ионов (как правило электрическая дуга в газе), который служит в качестве генератора заряженных частиц.

3. Производство радиоизотоповРис. 3. Схема циклотрона (показаны дуанты и источник ионов)

В момент работы, частицы, например ионы водорода — протоны (как показано на рисунке) импульсно генерируются источником ионов. Нить накала, расположенная в источнике ионов создает отрицательный заряд на ионах водорода путем присоединения двух электронов к водороду (на последующих иллюстрациях электроны изображены желтым цветом).

По мере того как отрицательно заряженные ионы влетают в вакуумную камеру они приобретают энергию благодаря высокочастотному переменному электрическому полю, индуцированному на дуантах.

По мере движения отрицательных ионов от источника, они подвергаются воздействию описанного электрического поля и сильного магнитного поля, генерируемого двумя магнитными полюсами (сверху и снизу от вакуумной камеры). Так как они являются заряженными частицами в магнитном поле, негативные ионы двигаются по циркулярной траектории.

Когда отрицательно заряженные ионы долетают до края дуанта и влетают в зазор, РЧ-осциллятор меняет полярность на дуантах. Отрицательно заряженные ионы отталкиваются по мере входа в ранее положительно, а теперь отрицательно заряженный дуант. С каждым проходом зазора, энергия частиц увеличивается, таким образом постепенно увеличивается орбитальный радиус и частицы двигаются по траектории расширяющейся к наружи спирали. Частицы отталкиваются от одного дуанта, двигаются по циркулярной траектории пока не начинают притягиваться другим дуантом заряд которого стал положительным. В результате, отрицательно заряженные ионы циркулярно двигаются по спирали к наружи.

3. Производство радиоизотоповРис.4. Перезарядка дуантов

Поток отрицательных ионов направляется по направлению к первой карусели, расположенной между ускорителями и камерой мишени А. Карусели состоят из тонких угольных пластин, которые оделяют оба электрона от иона Н-. Когда отрицательные ионы теряют два электрона, они  становятся ионами Н+ или протонами (на иллюстрации это показано утратой двух электронов желтого цвета).

Рис.5. Карусель3. Производство радиоизотопов

Путем перемещения экстрактора, управление которым реализуется при помощи компьютера, пучок протонов может быть разделен и направлен к двум различным мишеням. Разделяющая пластина располагается частично на пути пучка, таким образом, часть пучка экстрагируется. Оставшиеся частицы продолжают циркулярно двигаться, завершая дополнительный оборот.

3. Производство радиоизотопов3. Производство радиоизотопов

 

 

Рис.6. Система разделения ионов водорода. Carbon stripping foil — отделяющая угольная пластина ion beam — пучок ионов

В системах отрицательных ионов, протонный пучок разделяется путем пропускания его (Н-) через тонкую угольную пластину, расположенную на одной из четырех каруселях. Разделяющие пластины отделяют оба электрона от каждого атома Н-.

3. Производство радиоизотоповРис.8. Камера мишени

Когда отрицательно заряженные ионы водорода теряют оба электрона, они становятся ионами Н+ или протонами. Протоны проходят через пластину. Однако, несмотря на то, что их заряд сменился на противоположный, они все еще находятся под влиянием магнитного поля, двигаются по циркулярной орбите, по касательной к своей прежней траектории, от центра циклотрона. Этот поток протонов направляется к камере мишени. Разделяющие пластины имеют толщину от 5 до 25 микрон и имеют срок службы порядка 100 часов.

Камеры мишени интегрированы в общую систему производства радиоизотопов для оптимизации производительности обоих мишеней и других частей системы (циклотрона, линии переноса пучка, защиты и компьютерной системы управления). Камеры мишени компактны, что упрощает экранирование, установку и деинсталляцию для обслуживания и имеют простую и надежную конструкцию.

При подготовке к бомбардировке, внутрь камеры мишени помещают стабильный химический изотоп. Протонный пучок из циклотрона влетает в камеру мишени и путем ядерной реакции преобразует стабильный материал мишени в радиоактивный изотоп. Радиоизотопы нестабильны и распадаются, вызывая при этом эмиссию позитронов. Эта особенность и используется при визуализирующих исследованиях позитронно-эмиссионной томографии.

Вся работа системы производства радиоизотопов, включая циклотрон и биосинтезатор, управляется компьютером. Производство изотопа реализуется путем прохождения через серии меню на консоли управления. Оператор выбирает из меню требуемый для производства изотоп. Все остальные процессы проводятся автоматически. Управление системой производства радиоизотопов направлено на получение конечного продукта, а не на промежуточный ввод параметров для ускорителя. Существует отдельный режим технического обслуживания, предназначенный для мониторирования и контроля каждого компонента системы в отдельности. Полностью компьютерное управление позволяет значительно снизить требования к персоналу, оставляя больше времени для более важных задач.

3.3 Биосинтез радипрепаратов

3. Производство радиоизотоповРис.9. Биосинтезатор

Показанный на иллюстрации биосинтезатор применяется для производства множества фармпрепаратов. Произведенные на циклотроне радиоизотопы переносятся в биосинтезатор, где они присоединяются к используемым в клинике биологическим маркерам.