1. Медицинская радиобиология

1.1. Немного истории

Парацельс в 1567 описал заболевание горняков («Шнеебергская легочная болезнь»), которое позднее было идентифицировано как рак легких. Заболевание шахтеров оказалось связанным с воздействием ионизирующих излучений радиоактивного газа радона и короткоживущих продуктов его распада, накапливающихся в воздухе плохо вентилируемых шахт. В конце 19-го века были открыто рентгеновское излучение (1895) и явление радиоактивности (1896). В последующем изучение свойств рентгеновых лучей и излучений радиоактивных элементов проводилось параллельно. В 1896 И.Р.Тарханов опубликовал полученные им в опытах на лягушках и насекомых данные, свидетельствующие об отчетливом действии ионизирующих излучений на центральную нервную систему и на развитие животных. Он писал: «… влияние лучей должно распространяться и на обмен веществ в сложных организмах, а отсюда и на ход всех функций». И.Р.Тарханов первый сформулировал идею рентгенотерапии: «Х-лучи могут служить не только для фотографирования и для диагноза, но и для воздействия на организм. И мы не удивимся, если в недалеком будущем лучами этими будут пользоваться с лечебной целью». Скоро лучевая терапия заняла ведущее положение среди методов лечения злокачественных новообразований. Одновременно появились сообщения о патогенных свойствах ионизирующих излучений: в 1896 – о дерматитах у лиц, подвергавшихся частому облучению, а в 1902 – о лучевом раке кожи. Так, в 1895 году помощник Рентгена В. Груббе получил радиационный ожог рук при работе с рентгеновскими лучами, а французский ученый А. Беккерель, открывший радиоактивность, получил сильный ожог кожи от излучения радия. В 1903 Е.С.Лондон обнаружил возникновение летальных исходов у мышей под влиянием воздействия на них ионизирующего излучения, а Г. Хейнеке обнаружил опустошение кроветворной ткани у животных, погибших в результате облучения. В 1907 было уже 7 случаев смерти от ионизирующей радиации.

Датой рождения радиационной генетики принято считать 1927 год, когда появилась публикация работы Германа Меллера, в которой показано, что рентгеновские лучи вызывают повышенную частоту появления мутантных потомков у дрозофил, родителей которых подвергали облучению. С тех пор ионизирующая радиация стала одним из основных инструментов исследования механизмов действия мутагенных факторов на клетки и целостные организмы, используя который, биологи пытались решить широкий круг проблем — от изучения воздействия излучений на растворы биополимеров до влияния радиации на эволюцию биосферы.

До 1945 исследования были направлены на разработку методов лучевой терапии, а также на выяснение характера вредного действия облучения на профессионалов и обоснование защитных мероприятий. В 1945 впервые применено ядерное оружие: при бомбардировке Хиросимы и Нагасаки погибло 200 тыс. человек. Массовый характер и особенности нового вида поражений человека обусловили необходимость изучения эффектов общего облучения в смертельных дозах и патологических процессов, возникающих в результате действия радиации. Разработка средств и методов диагностики, профилактики и лечения острой лучевой болезни и комбинированных радиационных поражений стали приоритетными практическими задачами радиобиологических исследований с конца сороковых годов. В процессе клинического наблюдения за пострадавшими при авариях ядерных энергетических установок и оказания им медицинской помощи изучены особенности течения различных форм лучевых поражений у человека, апробированы результаты экспериментальных разработок средств их лечения и разработаны принципы диагностических и лечебных мероприятий, в том числе и на случай возникновения массовых санитарных потерь. Авария на Чернобыльской АЭС показала, что и в мирных условиях возможны радиационные инциденты с тяжелыми последствиями: более двухсот человек, заболело острой лучевой болезнью, из которых тридцать семь погибло. Тогда же появился целый ряд крупномасштабных проблем, связанных с медицинским обеспечением ликвидации последствий аварии, с радиоактивным загрязнением больших территорий. Одновременно последствия Чернобыльского инцидента показали значимость проблем, связанных с воздействием сравнительно малых доз облучения. Недостаточно разработанными оказались вопросы совместного длительного воздействия внешнего и внутреннего облучения в малых дозах, комбинированного действия малых доз излучения и вредных токсикантов, сочетания с воздействием психологического стресса и др. Открытой оказалась проблема применения средств, способных снизить эффекты длительного воздействия радиации в малых дозах.

1.2. Некоторые понятия и термины

Ионизирующее воздействие фотонов (рентгеновское и гамма-излучение) на биологический материал опосредованно; сами по себе они не могут химически или биологически повредить клетку. Фотоны взаимодействуют с атомами или молекулами, например, с молекулами воды, что приводит к образованию высокоактивных короткоживущих свободных радикалов, которые проникают в критические структуры клетки, такие как ДНК и, возможно, мембраны, и разрушают химические связи.

Чувствительность разного биологических материалов к действию ионизирующего излучения существенно различно.

Радиочувствительность и радиорезистентность – понятия, характеризующие степень чувствительности животных и растительных организмов, а также их клеток и тканей к воздействию ионизирующих излучений. Чем больше возникает изменений в ткани под влиянием радиации, тем ткань более радиочувствительна, и, наоборот, способность организмов или отдельных тканей не давать патологических изменений при действии ионизирующих излучений характеризует степень их радиорезистентности, т.е. устойчивости к радиации.

В онкологии под радиочувствительностью (радиорезистентностью), понимают скорость и степень реакции опухоли в ходе лечения. Радиокурабельность отражает степень реализации предположения об уничтожении опухоли, с учетом ограничений, таких как устойчивость нормальной ткани. Эти два свойства не обязательно коррелируют: опухоль может быть высоко чувствительной, но радиоинкурабельной (лейкемия и миелома) или относительно радиорезистентной и радиокурабельной (т.е. плоскоклеточные ороговевающие карциномы головы, шеи и шейки матки). Примером опухоли, одновременно проявляющей свойства радиочувствительности и радиокурабельности, может служить лимфогранулематоз. Почечноклеточные карциномы и злокачественные меланомы являются радиорезистентными и радиоинкурабельными.

Различные организмы, а также различные органы и ткани всех растительных и животных организмов также обладают разной радиочувствительностью. Наибольшей радиочувствительностью у человека обладают половые клетки (сперматозоиды и яйцеклетки) и белые кровяные тельца (лейкоциты). Очень чувствительны к действию ионизирующей радиации костный мозг, селезенка и лимфатические узлы, т.е. органы кроветворения. Весьма чувствителен также эпителий желудочно-кишечного тракта. Изучение деятельности физиологических систем, в частности, нервной, показало высокую чувствительность центральной нервной системы к действию даже малых доз радиации на организм. Костная и мышечная ткани являются наименее чувствительными к действию ионизирующей радиации, т.е. они наиболее радиорезистентны.

Клеточная радиочувствительность — интегральная характеристика клетки, определяющая вероятность ее гибели после радиационного воздействия. Синонимом радиочувствительности является радиопоражаемость. Термин радиочувствительность применяется также и по отношению к тканям, органам, организму в целом, биологическим видам и др. При равной радиочувствительности биологических объектов степень их поражения определяется, прежде всего, дозой излучения. (Информация, касающаяся дозовых проблем, собрана в следующей лекции)

Уже в период ранних радиобиологических наблюдений, имевших преимущественно описательный характер, стало очевидно, что повреждающее действие ионизирующих излучений на биообъекты носит дозозависимый характер. Построение графиков типа «доза-эффект» позволило сравнивать радиочувствительность биообъектов, сопоставляя дозы излучения, вызывающие в них равные по величине эффекты, а также оценить способности некоторых веществ («радиомодификаторов») изменять радиочувствительность биологических объектов. В качестве основного показателя радиомодифицирующей эффективности вещества используют отношение доз излучения, вызывающих один и тот же эффект в биообъекте в присутствии и в отсутствии радиомодификатора. Такой показатель получил название фактора изменения дозы (сокращенно – ФИД).

Например: ФИД = СД50 с радиопротектором
СД50 без радиопротектора

 

 

Радиочувствительность клеток зависит от их физиологического состояния; при усилении функциональной активности повышается радиочувствительность. Быстро размножающиеся клетки млекопитающих проходят четыре стадии цикла: митоз, 1 промежуточный период (GI), синтез ДНК и II промежуточный период (G2). Наиболее чувствительны к облучению клетки в фазах митоза и G2 (которая непосредственно предшествует митозу). У клеток, находящихся в начальной стадии усиленного деления, радиочувствительность резко возрастает. На этом основан принцип лучевого лечения злокачественных опухолей. Незрелые формы клеточных элементов (зародышевые и молодые ткани, а также органы в период их формирования) более чувствительны к действию радиации. Максимальная резистентность к радиации наблюдается в период синтеза ДНК. Среди зрелых форм клеточных элементов радиочувствительность тем меньше, чем больше срок жизни клеточного элемента (т.е. чем он старее).

Важными определяющими факторами острой или поздней реакции тканей являются кинетические характеристики дифференциации и пролиферации, некоторые ткани могут демонстрировать оба типа токсичности. Острая реакция развивается в ходе лечения или спустя несколько недель. К остро-реагирующим тканям относятся: кожа (десквамация), слизистая оболочка кишечника, тромбоциты и лейкоциты. Развитие поздней реакции наблюдается в период от нескольких месяцев до года, такая реакция свойственна костям, костному и спинному мозгу, таким внутренним органам, как легкие, печень, почки, молочная железа и половые железы. В коже возникает фиброз.

Для прогнозирования реакции опухоли на облучение разработаны специальные клинико-лабораторные критерии. Например, клинико-иммунологические критерии применяются для прогнозирования реакции опухоли на облучение у больных раком молочной железы.